Действие будет происходить во время Второй Мировой Войны, но все события выдуманные. Игрокам предстоит сыграть за BJ Blazkowicz агента OSA. Играя за агента, вам придется сражаться с солдатами, потусторонними существами и монстрами, созданными нацистскими учеными для порабощения мира.

Сюжет Resident Evil 5 разворачивается в Африке, в вымышленном районе Кижуджу (Kijuju). После падения корпорации "Амбрелла" производство биологического оружия не прекращается, а скорее наоборот, набирает обороты. Для борьбы с биотерроризмом был создан отряд специального назначения BSAA (Bioterrorism Security Assessment Service), в котором состоят главные герои игры - Крис Редфилд (герой Resident Evil, Resident Evil Code: Veronica и Resident Evil: Umbrella Chronicles) и его партнёр по миссии Шева Аломар. Корпорация TriCell, основанная на руинах Амбреллы Альбертом Вескером, является одним из крупнейших представителей на рынке фармацевтических продуктов (а также био-органического оружия, которое разрабатывается под этим прикрытием). План Вескера состоит в том, чтобы выпустить смертельный вирус при помощи извержения вулкана.

Где можно угонять десятки машин в день, избивать прохожих, стрелять в проституток и зарабатывать деньги на продаже наркотиков? В какой игре вы безнаказанно расстреляете отряд полиции из гранатомета, а минуту спустя спокойно поужинаете в ближайшей пиццерии? Серия Grand Theft Auto известна своим скандальным нравом и огромным простором для творчества. Однако в Grand Theft Auto IV абсолютной вседозволенности нет - на этот раз игра соблюдает правила реальной жизни. Настоящие полицейские, натуральный город, суровые правила криминального мира допускают лишь одну альтернативу: приспособиться или умереть!